白血病は化学療法や骨髄移植療法により治癒可能となっていますが、治療は強力であればあるほどより高率の治癒率が得られることが、これまでの治療の歴史が教えています。造血幹細胞移植療法は最も強力な寛解後療法でありますが、最近の化学療法もこれに匹敵するほど強力となっています。強力療法を施行すれば、それに伴う合併症、特に白血球減少に伴う感染症と血小板減少時の出血は避けることができませんので、これらに対する支持療法は、治癒につながる強力治療を成功させるための鍵となります。
日本では日赤血液センターの充実により、アフェレーシス血小板が十分供給され、血小板減少のためだけの致死的出血は減少しており、致死的出血がみられる場合のほとんどは、敗血症ないしは播種性血管内凝固症（DIC）を併発している症例です。したがって、治癒をもたらすための強力治療の成功は感染症対策につきるといってよく、感染症対策の良し悪しは治療成績に直接影響します。
感染症の起炎菌としては、近年グラム陽性球菌の検出率が増加しています。これまで開発されてきた抗菌薬の多くが、グラム陰性桿菌に向けられたものであったためと、最近は、白血病治療においては、ほぼ全例で経静脈高カロリー輸液が行われているため、静脈カテーテルの汚染による表皮ブドウ球菌等が多くなっていることにもよります。また、真菌感染症も増加し、特にアスペルギルス症の増加が著しく、その対策が急務です。
白血病に対して強力治療が始まった1980年代の初め頃、アスペルギルス症の多発に泣かされた我々は、原因究明のため色々検査をした折り、大学病院の血液内科病室の空調吹き出し口に付いている埃を培養した所、アスペルギルス?ニガーという真菌が一杯いたのには驚きました。この真菌は一般的には黒かびと呼ばれ、台所などのじめじめした所によく見かける黒っぽいかびです。アスペルギルス?フミガーツスと共にアスペルギルス症をおこす病原性をもつ真菌です。最初は血液内科病棟のみの院内感染症かと思い、念のため精神科の病室にある空調吹き出し口の埃も培養した所、ここもアスペルギルス?ニガーが一杯いました。
ご存知のように、日本酒を作る時には、まず麹を用いて米の炭水化物を糖化してブトウ糖をつくり、このブトウ糖から酵母がアルコールを作ります。この麹菌も真菌であり、学名はアスペルギルス?オリゼーと言います。湿度の高い日本の環境はどうもアスペルギルスの成育に好適のようであり、日本酒作りにもこれが応用されて来たのでしょう。したがって、日本において、白血病の強力治療を遂行するには、アスペルギルス症対策は非常に重要です。コスト?パフォーマンスを重視する欧米では、骨髄移植は普通個室ないしは簡易無菌室で施行されるのが一般的ですが、日本では絶対無理です。たちまち、アスペルギルス症にやられます。
本当は、造血幹細胞移植療法だけでなく、強力な白血病治療をする時は、すべての患者さんをアスペルギルス?フリーすなわち外来性病原菌フリーの環境で治療すべきなのですが、バイオクリーンルームを作るコストの問題でそういう訳にもいきません。しかし、すべての患者さんを理想的な環境化で治療すれば、治癒率を現在より10%以上は上げることが出来ると信じています。幸い無菌室使用が医療保険で認められるようになったため、より広く利用されるようになったのは喜ばしいことです。騒音が非常に少なく、温度と湿度管理が細かく出来る新しいタイプのクリ－ン?ルームも出来ており、今後、普及して行くと思われます。
最新の遺伝子工学的手法で作られた顆粒球コロニー刺激因子 (G-CSF)は、骨髄移植後や化学療法後に減少した好中球の回復を8-12日前後短縮します。したがって、G-CSF 使用により好中球の早期回復が可能であり、白血病における感染症の発症頻度減少や重症度の軽減に貢献しています。
G-CSFは試験管内において、明らかに骨髄性白血病細胞を増殖?刺激しますので、骨髄性白血病患者におけるG-CSF の使用には問題点もあります。しかし、わが国を中心とする幾つかの比較臨床研究の結果では、化学療法や骨髄移植後の好中球高度減少時に使用された場合においては、G-CSF 投与により患者体内の骨髄性白血病が明らかに増殖するとの結果は得られていません。重症感染症においては、G-CSF の持つ好中球回復促進効果のメリットは、G-CSF が示す可能性のある白血病細胞増殖というデメリットを凌駕するものと思われます。しかし、骨髄性白血病を刺激することも確実であることより、最少必要量を最少必要期間投与するなどの慎重な使用法が是非必要です。
無治療のまま経過をみますと急性白血病患者さんは2-3ヵ月で死亡します。現時点の最良の化学療法を行った時、小児急性リンパ性白血病では、95% 以上が完全寛解となり、標準リスク群の80%、高リスク群 (年齢10歳以上、初診時白血球数30,000/μL 以上、Ｂ細胞性白血病、Ph陽性白血病など)の60%以上が治癒するものと期待されています。成人急性リンパ性白血病では、約80%が完全寛解となりますが、寛解例の30%以下にしか治癒は期待できません。
急性前骨髄球性白血病では、レチノイン酸と化学療法により、今や約95%が完全寛解になり8割以上が治癒するものと期待されています。
65歳未満の急性骨髄性白血病では約80% が完全寛解となり、寛解例の35%以上が治癒するものと期待されています。65歳以上の患者さんでは、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病ともに完全寛解率は60%台で治癒はほとんど期待できません。最近G-CSF を使用することにより感染症対策が十分出来るようになりましたので、予後成績も向上すると思われます。
70才以上では治癒を得るのは困難ですので、患者さんのを考慮した弱い治療が行われています。骨髄異形成症候群由来の急性白血病は高齢者に多く、治療抵抗性です。
白血球増加が著明であり、好中球が主体をなしていますが、好塩基球や好酸球の絶対数も増加しています。芽球から成熟好中球までの各段階の好中球がみられます。好中球アルカリホスファターゼ?スコアーが著明に減少しているのが特徴的です。血小板は増加している場合が多く、赤血球は初期にはほとんど変化はありませんが、進行すると貧血となります。通常診断後約4年で治療抵抗性となり、脾腫が縮小せず、好塩基球が増加し、血小板減少や貧血が現れたり、原因不明の発熱などを示す移行期を経て、末梢血ならびに骨髄に芽球が増加する急性転化期にいたります。
急性転化をおこすと急性白血病と鑑別が困難なことが多く、約3/4 が骨髄性、1/4 がリンパ性の形質を示します。フィラデルフィア (Ph) 染色体は陽性のままであり、Ph染色体が2個になったり、その他の付加染色体異常が現れることが多く見られます。 慢性骨髄性白血病の骨髄は白血病細胞が充満する過形成状態をしめします。芽球から分葉好中球までの一連の好中球系細胞が主体ですが、好塩基球や好酸球も増加し、巨核球も増加しています。染色体検査で小型のPh染色体がみられ、22番染色体の長腕の一部が切れ、9番染色体の長腕の一部と互いに入れ代わる相互転座t(9;22) によるものです。Ph染色体は赤芽球や巨核球にも認められます。9番染色体の長腕にある癌遺伝子c-abl が、22番染色体のBCR 遺伝子部に転座し、bcr/abl 融合遺伝子が作られ、この遺伝子が作るP210蛋白は強いチロシン?キナーゼ活性を示し、細胞をアポトーシス死より護り、 CML の直接病因とになっていると思われます。急性リンパ性白血病の時にみられるbcr/abl 融合遺伝子は P190 蛋白をつくり、慢性骨髄性白血病の場合はメジャー、急性リンパ性白血病の場合はマイナーと呼んで区別しています。
その他に、増加している白血球に由来するビタミンB12 結合蛋白増加のために血中ビタミンB12 値が増加したり、破壊された白血球由来の尿酸値も上昇しています。
慢性期には脾腫や白血球増多によるいろいろの症状がみられるものの、生命を脅かすほどのものではなく、ハイドロキシウレアかブサルファンで治療することにより、白血球を正常範囲にコントロール可能であり、患者さんは診断後4年前後は全く正常の日常生活が送れます。大規模の比較研究の結果、ハイドロキシウレアで治療するの方がブサルファンで治療するよりも予後がよいことが判り、専らこちらが使われますが、急性転化の阻止はできません。血小板のコントロールがうまく行かない症例には、ニトロソ尿素系のラニムスン(サイメリン)やナイムスチン(ニドラン)が用いられます。
インターフェロンα(IFN) も有効で、約75%で血液学的寛解が、約50%以上でPh染色体陽性細胞すなわち腫瘍細胞の減少を認めます。Ph染色体の減少した症例の予後は良く、約20%にみられる完全消失例の8年生存率は90%近いと報告されています。部分的に消失する患者さんでも8年生存率は70%以上であり、IFN は慢性期の第一選択薬になりました。IFN の長所は抗がん剤と違って、薬剤を中止すれば白血球等が直ぐ回復する点にあり、したがって、薬剤を十分効かせることが出来る所にあると思われます。問題は副作用です。インフルエンザに罹ったときのような発熱や筋肉痛に加え肝障害やうつ病などがあります。それに、 IFNは高額ですから、病名を告知されておらず、「骨髄移植ができなければ、この薬しか長期生存するチャンスはない。」と説明を受けても、それを納得していない患者さんは、副作用を理由にIFN を早期に中止したがる傾向にありました。また、IFN療法に十分習熟していない医師も同様であり、副作用を恐れて早期に中止する傾向にありました。副作用は確かに怖いですが、白血病はもっと怖く確実に命を奪う病気です。Ph染色体が減少すれば、長期生存が可能ですから、辛抱つよく使用し続けることが肝要です。なお、Ph染色体が完全消失しても、遺伝子検査でbcr/ablが消失しないかぎり、たとえ少量でもIFNを長期間継続投与することが必要です。IFN療法にはすでに20年近い歴史があり評価も定まっていますので、IFNが有効な症例にはこれからも続けた方が良いと思います。
造血幹細胞移植は現時点では治癒をもたらす第一選択の治療法です。40歳以下あるいは合併症などがなければ50歳以下でHLA の一致する家族ドナーがいれば適応となります。50歳以下の慢性期の慢性骨髄性白血病に同胞からの移植を施行する事により、50-70%前後の長期生存が得られます。しかし、一方では移植後に起こるGVHDや間質性肺炎等による移植関連死が約30%あり、場合によっては、命を短くします。最近では、初期の移植関連死は少なくなっていますので、家族ドナーがいれば早めに施行してもよいですが、それでも、1年以内の移植関連死が20%近くあることを覚悟しておく必要があります。
最近、慢性骨髄性白血病の原因となっている異常融合遺伝子bcr/ablが作る蛋白のチロシン?キナーゼ活性を特異的に阻害する経口薬イマチニブが開発されました。恒常的に活性化されたチロシン?キナーゼのために死ににくくなっていた白血病細胞が、この薬の作用でアポトーシスを起こして死んで行くのです。IFNに比べて、副作用もほとんど少なく、100%近くに血液学的完全寛解が得られ、Ph染色体陽性細胞もIFN治療例で約60%、初回治療例では約80%で減少し、がん化の原因になっている異常遺伝子に直接向けられた極めて有望な分子標的治療薬です。慢性骨髄性白血病に対する治療法を根本から変えた治療法として期待されています。IFNとの大規模な比較研究においても、イマチニブの方が優れていることが判り、慢性骨髄性白血病の第一選択薬になりました。しかし、この薬が出てからまだ3年ほどしか経っていない点は忘れてはなりません。慢性骨髄性白血病の治療法の評価には数年-10年かかりますので、このことを十分認識しておくべきです。特に、IFNが良く効いている患者さんでは、安易にイマチニブに変更するのではなく、長期的な有効性が確立しているIFNを続行すべきでし
吉井怜白血病
ょう。今でも、教科書的には、50歳以下で家族ドナーがいれば、造血幹細胞移植が第 一選択の治療法ですが、イマチニブがこれだけ有効性を示していると、最初か ら移植を行うか否か
吉井怜白血病
を迷うようになりました。移植の歴史は長く、うまく行け ば確実に治癒できます。しかし、20%程度の患者さんは移植の合併症のため、1年以内にお亡くなりになる可能性があります。
吉井怜白血病
一方、IFNもそうでしたが、イマチニブでは、1年以内に死亡される患者さんはまずいませんので、どうしても迷うことになるのです。50歳以上の患者さんや50歳以下で家族ドナーのい
吉井怜白血病
ない場合は、イマチニブを選択すべきでしょう。そして、90%以上の患者さんで得られる単なる血液学的寛解だけではなく、Ph染色体陽性の白血病細胞が大幅に減少ないしは消失する細
吉井怜白血病
胞遺伝学的寛解が得られない場合に始めて、造血幹細胞移植を行うべきでしょう。特に、非血縁ドナー移植は家族ドナーからの移植に比べGVHD等の合併症や移植関連死も多いことよ
吉井怜白血病
り、慎重に選択すべきです。
現在のところ、移行期の慢性骨髄性白血病には移植療法しか治癒の得られる治療はありませ
吉井怜白血病
んので、ドナーが見つかれば、迷うことなく早い時期に移植を行うべきです。急性転化した場合は典型的な急性白血病と異なり薬物療法には抵抗性であり、造血幹細胞移植もほとんど
吉井怜白血病
期待できません。したがって、慢性骨髄性白血病では急性転化させないよう治療を続けることが必要です。
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