2 白血病の原因
他のがんと同様に、白血病の原因と発生機序はハッキリ判っている訳ではありません。しかし、最近の遺伝子を中心とする研究の進歩により、がんは多段階の遺伝子異常を経て発生していると理解されています。簡単に言えば、がん細胞とは遺伝子に傷がつき、その結果、死ににくくなっている細胞をいいます。しかし、遺伝子に傷がついたら直ちにがんになる訳ではなく、いくつかの遺伝子異常が重なって白血病になるのです。遺伝子に傷をつけるものは、我々の廻りにけっこうたくさんあります。代表的なものがタバコです。その他、レトロウイルスを代表とするウイルスや健康診断の時に浴びる放射線さらに自然界にも存在する発がん性を持つ物質や薬物などです。これらにより遺伝子の異常が発現し、次いで相互転座を中心とする染色体の異常がおこり、その結果、がん遺伝子が恒常的に活性化されて細胞の異常増殖が見られたり、相互転座の結果つくられた異常融合遺伝子のために成熟細胞への分化ができなくなったりしてがん化します。
がん関連遺伝子には、がん化を促進する働きをするがん遺伝子と、がん化を抑える働きをするがん抑制遺伝子がありますが、一般のがんの場合と違い血液系のがんでは、がん抑制遺伝子の不活化は末期にならないと見られません。
そして、多段階の遺伝子異常が起きた後に、生体の免疫防御機構をかいくぐって生き延びたがん細胞が白血病として発症してくるものと考えられています。
白血病では、患者さんからがん細胞（白血病細胞）を容易に得ることができますので、遺伝子異常を始めとする研究はヒトのがんの中では最も進んでいます。後にも述べますが、急性前骨髄球性白血病という白血病にみつかる染色体相互転座t(15;17)に関する解析は最も進んでいます。すなわち、通常ヒトでは23組ある染色体の内、この白血病では、第15番染色体と第17番染色体の一部が切断されて互いに入れ代わる相互転座ということがおこっていま図1）
その際、第17番染色体にあるレチノイン酸受容体α遺伝子(RARα) が第15番染色体にあるPML 遺伝子の下流部に転座してPML/RARα融合遺伝子が作られます。この融合遺伝子によって作られる異常蛋白は、 RARα遺伝子とPML 遺伝子から作られる蛋白が本来持っている白血球の成熟分化作用を阻止します。その結果、急性前骨髄球性白血病では、前骨髄球の段階で細胞の成熟分化が停止し、前骨髄球よりなる白血病が発症しているものと理解されています。
レチノイン酸とは活性型ビタミンAのことです。急性前骨髄球性白血病では異常な融合遺伝子ができることによりビタミンAの受容体の作用が抑えられ、細胞が分化?成熟できなくなっています。大量のビタミンAを使うと、白血病細胞を無理やり分化?成熟させ、計画細胞死を起こさせて殺します。急性前骨髄球性白血病にレチノイン酸が著効を示すのは、このためです。その他に、慢性骨髄性白血病にみつかる染色体相互転座t(9;21)に関する解析も進んでいます。相互転座によって作られる融合遺伝子が産生する蛋白BCR/ABLにおいては、ABLが本来もっているチロシン?キナーゼの働きが恒常的に活性化されています。その結果、細胞が死ににくくなり、白血病になるのです。
家族の誰かが白血病に罹りますと、大抵の人は、なぜ白血病になったのか、遺伝するのか、あるいは伝染するのかを聞いてきます。一般の白血病は遺伝病ではありませんし、伝染もしません。では、なぜ白血病になるのかというと、どうも全くの偶然によるものらしいのです。すなわち、我々の身体の中では、上に述べた色々の誘発原因により、がん細胞は常時発生しているようですが、初期のがん細胞の多くはまもなく死に絶えるようなのです。そのまま増殖し続けて本物のがんになるか、あるいは死に絶えるかは、全くの偶然に左右されるようです。
南九州や五島列島に風土病的に存在する成人Ｔ細胞白血病?リンパ腫は HTLV-I というレトロウイルスによるものです。広島?長崎の原爆後やチェルノブイリの原発事故後に白血病が多発しました。また、タバコを喫う人は肺癌になりやすく、焦げた焼魚や塩分の多い漬物などをよく食べる人は胃癌になりやすいことなどは確かですので、ある程度の原因はあります。しかし、これらは、最初の第一段階のがん化を引き起こしはしますが、その後に、がんが病気として発生するかどうかは、全くの偶然に左右されると考えていいと思います。
偶然に左右されるからと言って、例えば、タバコを喫ってもよいということにはなりません。ほとんどの人は、白血病になるのが恐くて、放射能に汚染されている所には絶対行かないでしょう。平成11年9月の東海村のJCOで起こった臨界事故の記憶はまだ新しいところですが、放射能はたいへん恐いことは皆さんご存じの通りです。
タバコも同じです。タバコを喫い続けると発がんの原因となることは統計学的にハッキリしています。喉頭癌が90倍、肺癌が7倍、がん全体が3倍増えることが判っています。また、夫がヘビー?スモーカである妻は肺癌が2倍に増えます。ヘビー?スモーカーが必ずしも肺癌になるとは限らないのですが、なる確率は高いのですから、その原因を絶つべきです。白血病も増えます。それに、喫煙は心筋梗塞や慢性の肺疾患の原因にもなりますので、是非、止めましょう。
3 白血病の病態と分類
白血病細胞が骨髄を占拠し、正常造血機能を抑制するために、正常血液細胞の産生が低下し、赤血球減少による貧血症状や、白血球、特に好中球減少による感染症状や、血小板減少による出血症状が現れます。次いで病状が進行しますと、脾臓、肝臓およびリンパ節への白血病細胞浸潤による腫大がみられるようになります。
がん化は血球を作るもとになる造血幹細胞のレベルでおこり、血液細胞の分化?成熟のある一定の段階で分化が停止し、それより上流の未分化な芽球細胞が増殖して腫瘍を構成している場合と、生体の調節能を逸脱し自律性増殖を示すものの、一応分化?成熟する能力を保持している場合があります。前者は急性白血病、後者は慢性白血病や骨髄異形成症候群です。
急性白血病は急性に経過し、未治療なら数ヵ月内に死の転帰をとりますが、慢性白血病は未治療でも数年の慢性経過をとります。前者と後者のがん化機構は全く違っていますので、急性の病気が慢性化するというようなものとは違います。がん化している細胞系列により、骨髄性とリンパ性に分け、類縁疾患も含め表1のように分類しています。
骨髄穿刺液の塗抹標本をメイ?ギムザ色素で染色後に顕微鏡で検査し、FAB (French-American-British) 分類により分類します。この分類法は、それまで主観的に行われていた分類法に、ペルオキシダーゼ染色陽性率や細胞の形態分類の数量化を取り入れた分類法で、より客観的となり、国際比較が可能になりました。ペルオキシダーゼ染色陽性芽球が3%以上なら急性骨髄性白血病 3%未満なら急性リンパ性白血病 )と分類します。AML はM0からM7までの8型に、ALL はL1からL3までの3型に分類します。M3は急性前骨髄球性白血病で、先に述べた15番染色体と17番染色体の相互転座が認められます。M5は急性単球性白血病。M6は赤血球系の白血病すなわち急性赤白血病。M7は血小板をつくる細胞の白血病すなわち急性巨核芽球性白血病です。
最近、新WHO分類が提唱されました。FAB分類では白血病芽球が骨髄細胞中で30%以上を占めるものを急性白血病とし、30%未満の骨髄異形成症候群と区別していましたが、この新分類法では、急性骨髄性白血病では芽球が20%以上のものを急性白血病としましたので、骨髄異形成症候群のうち白血病移行期RAEB (RAEB-T)がなくなりました。また、特定の染色体異常を持っている白血病は一つのタイプにまとめられ、一定の特徴をもたないものは従来のFAB分類を採用しています。
急性リンパ性白血病では、先ず白血病細胞の起源によりT細胞性とB細胞性とに分けるとともに、芽球が25%以上のものを急性白血病とし、それ未満のものは悪性リンパ腫とみなしています。すなわち、急性リンパ性白血病と悪性リンパ腫を同じ疾患群として扱っているのです。特に、慢性リンパ性白血病や成人Ｔ細胞白血病は、悪性リンパ腫が白血病化したものと前から考えられていましたので、新WHO分類法はより科学的になったと理解すべきでしょう。ただし、FAB分類は客観性が高い分類法ですので、しばらくはこれが用いられると思いますが、急性骨髄性白血病では骨髄中の芽球が20%以上、急性リンパ性白血病では25%以上のものを急性白血病とみなし、強力な治療を行うという方向は取り入れられると思います。
4 白血病の発生率
わが国の白血病発生率は年々増加傾向にあり、1999年では年間人口10万人当り 5.3人 (男5.4 、女3.8)で、年間6,100名以上が死亡しています。男性の方が多いのは他のがんと同様です。白血病は小児から高齢者までまんべんなく発生しますが、高齢者では発生率はより高くなり、70歳代では年間人口10万人当り10人以上になります。ただし、多くは骨髄異形成症候群関連の白血病です。
小児から青年層においては、白血病は最も発生頻度の高いがんです。子供や若い人や働き盛りの壮年にも発生しますので、社会的には影響のある病気です。そのため、実数はそれほど多くはないのですが、高齢者の病気である他のがんよりも、より注目されることになりま
す。青年層の死因としては、事故死に次いで第二位を占めています。
かつては、洋の東西を問わず、メロドラマや悲劇の若きヒロイン達は結核に罹って死んでい
ったものですが、昨今は結核の代わりに白血病が広く用いられています。また、実話を題材にした小説や映画などにも白血病が良く登場するのは、若者が罹るがんの中で最も頻度が高
いという理由があるからです。また実際、俳優の夏目雅子さんや渡辺謙さんなどは、急性骨髄性白血病に罹っています。夏目雅子さんの頃から白血病も治るようになり始めていました
が、残念ながら発病後直ぐに亡くなられました。渡辺 謙さんは一度再発したようですが、その後の化学療法が良く効き、完全に治っているようで、最近、「ラースト?サムライ」でト
ム?クルーズと共演して国際的にも有名になりました。
急性白血病と慢性白血病の比は約4:1です。急性白血病の内、骨髄性とリンパ性の比は、成人
では約4:1、小児では逆に約1:4です。わが国の年間白血病発生率が欧米の 10万人当り7-8人に比較して低いのは、慢性リンパ性白血病が極端に少ないためです。この白血病は欧米にお
いては最も頻度の高い白血病に属し、全白血病の30%を占めていますが、わが国では極めて稀であり、約2%を占めるにすぎません。欧米では、慢性リンパ性白血病と慢性骨髄性白血病の
比は約8:1ですが、わが国では全く逆で約1:9です。一方、成人Ｔ細胞白血病?リンパ腫はわが国に特徴的にみられる疾患です。
2 白血病の原因
他のがんと同様に、白血病の原因と発生機序はハッキリ判っている訳ではありません。しかし、最近の遺伝子を中心とする研究の進歩により、がんは多段階の遺伝子異常を経て発生していると理解されています。簡単に言えば、がん細胞とは遺伝子に傷がつき、その結果、死ににくくなっている細胞をいいます。しかし、遺伝子に傷がついたら直ちにがんになる訳ではなく、いくつかの遺伝子異常が重なって白血病になるのです。遺伝子に傷をつけるものは、我々の廻りにけっこうたくさんあります。代表的なものがタバコです。その他、レトロウイルスを代表とするウイルスや健康診断の時に浴びる放射線さらに自然界にも存在する発がん性を持つ物質や薬物などです。これらにより遺伝子の異常が発現し、次いで相互転座を中心とする染色体の異常がおこり、その結果、がん遺伝子が恒常的に活性化されて細胞の異常増殖が見られたり、相互転座の結果つくられた異常融合遺伝子のために成熟細胞への分化ができなくなったりしてがん化します。
がん関連遺伝子には、がん化を促進する働きをするがん遺伝子と、がん化を抑える働きをするがん抑制遺伝子がありますが、一般のがんの場合と違い血液系のがんでは、がん抑制遺伝子の不活化は末期にならないと見られません。
そして、多段階の遺伝子異常が起きた後に、生体の免疫防御機構をかいくぐって生き延びたがん細胞が白血病として発症してくるものと考えられています。
白血病では、患者さんからがん細胞（白血病細胞）を容易に得ることができますので、遺伝
急性骨髄性白血病
子異常を始めとする研究はヒトのがんの中では最も進んでいます。後にも述べますが、急性前骨髄球性白血病という白血病にみつかる染色体相互転座t(15;17)に関する解析は最も進ん
急性骨髄性白血病
でいます。すなわち、通常ヒトでは23組ある染色体の内、この白血病では、第15番染色体と第17番染色体の一部が切断されて互いに入れ代わる相互転座ということがおこっていま図1）
急性骨髄性白血病
その際、第17番染色体にあるレチノイン酸受容体α遺伝子(RARα) が第15番染色体にあるPML 遺伝子の下流部に転座してPML/RARα融合遺伝子が作られます。この融合遺伝子によって作
急性骨髄性白血病
られる異常蛋白は、 RARα遺伝子とPML 遺伝子から作られる蛋白が本来持っている白血球の成熟分化作用を阻止します。その結果、急性前骨髄球性白血病では、前骨髄球の段階で細胞
急性骨髄性白血病
の成熟分化が停止し、前骨髄球よりなる白血病が発症しているものと理解されています。
レチノイン酸とは活性型ビタミンAのことです。急性前骨髄球性白血病では異常な融合遺伝子
急性骨髄性白血病
ができることによりビタミンAの受容体の作用が抑えられ、細胞が分化?成熟できなくなっています。大量のビタミンAを使うと、白血病細胞を無理やり分化?成熟させ、計画細胞死を起
急性骨髄性白血病
こさせて殺します。急性前骨髄球性白血病にレチノイン酸が著効を示すのは、このためです。その他に、慢性骨髄性白血病にみつかる染色体相互転座t(9;21)に関する解析も進んで
急性骨髄性白血病
います。相互転座によって作られる融合遺伝子が産生する蛋白BCR/ABLにおいては、ABLが本来もっているチロシン
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