用いて白血病化機構を解析中。リンパ腫の病態解析にも力を入れていきたいと考えています。
主任研究員
、5年間の臨床経験をした後がんセンターに研修生として着任。研修生時代は悪性リンパ腫の染色体転座から作られる異常蛋白の機能解析を中心に研究し、2006年4月からは研究員としてがんセンターに勤務となった。記憶力の減退と日々戦いながらも、造血器腫瘍、主にリンパ腫の病態解明に力を注ぐ決意を固めている。
リサーチレジデント
血液内科医として勤務した後2006年よりがんセンターに臨床研究医として着任。2007年より遺伝子医療研究部リサーチレジデントに着任。現在MALTリンパ腫のゲノムプロファイルについて研究をしています。
研究内容の紹介
1. 造血器腫瘍の血清学的、分子生物学的解析
1. 造血器腫瘍の血清学的、分子生物学的解析血液細胞は造血幹細胞と呼ばれる細胞からいろいろな段階を経て、最終的に酸素を運ぶ赤血球やウイルスをやっつけるリンパ球、出血した血液を固める血小板などの血液細胞に分化します。(図１) これらの分化の途中で、分化、増殖を制御する遺伝子に異常をきたすと白血病やリンパ腫などの造血器腫瘍になります。造血器腫瘍でよくみられる遺伝子異常は染色体の一部が他の染色体に間違って移動してしまう「染色体転座」です。遺伝子医療研究部ではこのような染色体転座に伴う遺伝子異常を見つけています。さらに、単クローン抗体を作って造血器腫瘍の診断に役立てると共に、実際の治療に応用するためにこの遺伝子の機能を抑える研究を行っています。また、腫瘍細胞内での蛋白質間の相互作用の異常についても解析をすすめています。
マントル細胞リンパ腫とサイクリンD1発現
血液細胞のうち抗体をつくる細胞はB細胞と呼ばれますが、それがリンパ節でがんになったものはB細胞リンパ腫といいます。B細胞リンパ腫はさらに細かく分けられますが、その理由は診断をはっきりさせることが、治療方法や、予後の判定にとても大切だからです。たとえば、マントル細胞リンパ腫とういうリンパ腫では、私たちが原因遺伝子BCL1の本態を明らかにしましたが、この遺伝子異常があると、現在の治療法ではほぼ6年くらいにほとんどの患者さんが死亡することを、病院遺伝子病理診断部、血液化学療法部との共同研究で明らかにしました。
b）MALTリンパ腫とMALT1遺伝子異常
B細胞リンパ腫のなかで消化管などにできるMALTリンパ腫の原因遺伝子MALT1も発見しました。この遺伝子を発見するときに、いま話題になっているヒトゲノム計画の研究成果が大きな役割を果たしました。また、国際的な共同研究による成果でもあります。私たちが世界に先駆けてこの原因遺伝子を発見できた理由は、インターネットの発達のおかげでもあります。MALT1遺伝子のはたらきは世界中で調べられており、リンパ球の中で重要な役割を担っていることがわかってきました。私たちもが細胞の中で移動する特別なシステムがあることを報告しています。遺伝子は細胞を死ににくくする機能をもったAPI2という遺伝子とくっついて、腫瘍にしかないAPI2-MALT1融合遺伝子を作ることもあきらかにしました。(図３) しかし、この融合遺伝子の機能はほとんどわかっていませんでした。私たちは、プロテオミクスと呼ばれる最新技術を利用して、このAPI2-MALT1に結合する分子を調べました。その結果、が細胞死に深く関わっていることが知られているTRAF2, Smac HtrA2などと結合することで、細胞が死ににくくなっていることを証明しました。さらに最近が巧妙なシステムで自分自身の量を増やすことも明らかにしました。このようにが細胞を癌化させる方法の一端が明らかになり、MALTリンパ腫を初めとする悪性リンパ腫の新たな診断、治療法の開発が期待できます。
び慢性リンパ腫とBCL6遺伝子異常
B細胞リンパ腫のなかでは、約半数を占めるびまん性大細胞型リンパ腫には、BCL6遺伝子が異常をきたしています。その異常を引き起こす遺伝子の一つにリンパ球をつくるときに大切な働きをするイカロスという遺伝子も関係していることを見つけました。このリンパ腫の原因であるBCL6遺伝子が活性化していることはわかっていますが、その結果、なぜ、がんになるのかもまったくわかっていません。この理由をあきらかにするために、ヒトゲノム計画の成果の一つである新しい研究方法、cDNAマイクロアレイ法を用いた解析
をはじめています。BCL6遺伝子が活性化したときとそうでないときを比べて、どのような遺伝子が変化しているかをしらべ、がんの原因を探ろうとするものです。この2つの状態を比べて、変化する遺伝子を丁寧に調べていけばがんに関係する直接の原因遺伝子をあきらかにすることができるかも知れません。下の図４に見られるように、色の変化を比べることで変化した遺伝子がわかります。どのような遺伝子ががん化に関係するのか、悪性度に関係するのかなど、激しい勢いで進む科学の進歩をうまく取り入れながら成果をだして行きたいと努力を続けています。
型小児白血病の発症機構解析
小児のリンパ性白血病で最も多い遺伝子異常は、融合遺伝子です。この融合遺伝子は、12番染色体と21番染色体の間の相互転座により形成されます。私
たちは、マウスの血液細胞にTEL-AML1融合遺伝子を導入することにより、が血液細胞にどのような異常をもたらすのか研究しています。さらに、TEL-以外にも遺伝子に異常がないか、アレイCGH法を用いて検索しています。このような研究を通して白血病のモデル動物を作成することで、白血病がどのようなメカニズムで発生するのかを知ることができ、治療法や予防法の開発にもつなげていくことができます。
図６：マウスの血液細胞に、レトロウイルス法でを発現させた。緑色蛍光たんぱく質(GFP)を目印として用いた。緑色に光る細胞（図左）のみがTEL-を発現している（図右）ことがわかる。
2.染色体転座以外の遺伝子異常を調べる新たな検査法の研究
染色体転座は、悪性リンパ腫の診断にとって、とても大切な意味を持っていますが、悪性リンパ腫は染色体転座というひとつの遺伝子異常だけでは起こりません。染色体転座が詳しく研究されて明らかになったことは、染色体転座以外の遺伝子異常も重要な役割を果しているということです。これまでは、なかなか研究をすることが難しかったのですが、ヒトゲノム計画の完成により、がんのゲノム異常(遺伝子異常)を調べることができるようになりま
した。ヒトゲノム計画の情報を元に、私たちの研究室では、がんに存在する遺伝子異常を調べる方法として、(アレイCGH)法を確立しました（図７）。この方法はゲノム異常をより詳細に調べることができます。
図７．実際の
右上にの拡大図を示しています。a)はがん細胞由来のDNAを緑で標識しているので、各点が緑色に光って見えます。一方、b)は正常細胞由来のDNAを赤で標識しているので、各点が赤に光って見えます。これらは同じところに反応しているので、実際の反応は、両者がひとつに重ね合わせられた状態です(下図)。１つのスポット（丸い点）に着目すると、がん細胞由来のDNAで
は、点が緑に光っておらず、正常細胞由来のDNAでは赤く光っているスポットは、この２つを合成した下図では点は赤く光っていますので、これはがん細胞でDNAが欠失している（正常なDNAが失われている）ことを意味します。また、同じように下の合成図で緑が濃くなっているところは、がん細胞でDNAが増幅している（一部のDNAが異常に増えている）ことを意味します。
この研究は、がんの遺伝子異常を調べるという基礎的な研究だけにとどまらず、実際の診断や治療法の選択に重要な意味を持つことが、徐々に明らかになりつつあります。これらの遺伝子異常は、がんの治療のための標的とし
ても大きな意味を持つことが予想されます。これからの5年以内には、さらにがんの遺伝子異常の解明が進み、臨床的な実用化を図ることを目標としています。卵巣は一対の女性生殖器です。骨盤内で子宮の両側に位置しております。いずれもアーモンドのような形と大きさをしています。卵巣には2つの機能があり、卵の発育と女性ホルモンの産生を担っています。
毎月の性周期の中で、片方づつ排卵がおきます。この卵は卵管を通って子宮へ移動します。卵巣はまた女性ホルモン（エストロゲンとプロゲステロン）の発生源であります。このホルモンが乳房、体型、体毛など女性特有の発育をコントロールしています。女性ホルモンはまた、性周期や妊娠も調整します。
癌とは100以上もの疾患の総称です。いずれも体の最小構成単位である細胞に障害を及ぼします。癌が発生するのは、個々の細胞が正常を逸し無秩序に分裂しはじめるときです。
他の臓器と同様に卵巣も様々な細胞からできております。普通は必要に応じて細胞分裂が起こり、多数の細胞が産生されます。この秩序が守られてこそ健康が保たれるのです。必要もないのに細胞が勝手に分裂を起こすと余分な組織が形成されます。この過剰な組織(腫瘍と呼ぶ)には良性と悪性があります。
３０才以下の女性では、卵巣の腫大でも通常は良性であり、水溶液の貯留した袋状になり、いわゆる嚢胞と呼ばれています。この嚢胞は、女性の性周期の中で起こり、治療せずとも消失します。嚢胞でも自然消失しない場合、特に問題があったり、嚢胞に変化が見られる場合その摘出をすすめられることがあります。また時には、超音波その他の検査法により、経過を観察することもあります。
悪性腫瘍とは癌のことです。近傍の正常組織や臓器に浸潤しこれらを破壊してゆきます。
また癌細胞は卵巣の腫瘍本体から離れ、腹腔内の他の臓器にたどりつき新しい腫瘤を形成します。卵巣癌は特に大腸、胃、横隔膜などに進展します。癌細胞はまた、リンパ経路や血行路にも入りこみ、これを伝って他の部位へも移行します。この癌の移行を転移と呼びます。
卵巣癌には様々な種類があります。最も一般的なものは卵巣表層上皮から発生する上皮性卵巣癌です。（その他の種類は発生が稀で本書では扱いません）癌が転移しても、その転移病巣には同じ種類の細胞が認められ、原発病巣と同じ名前で呼ばれます。例えば卵巣癌が大腸に転移しても転移性卵巣癌と呼びます。新しい病巣が大腸にできても大腸癌ではありません。
卵巣癌は初期に発見するのが難しい病気です。普通は初期には無症状であり、多くの場合発見されるまでには広がっているのです。圧迫、痛み、その他の症状をもたらすまでに癌が発育していることが多いのです。症状が出ていても非常にぼんやりとしているため、見過ごされることがあります。
腫瘍が発育すると、お腹がはってふくれた感じや、下腹部の不快感が出現してきます。食欲低下や少量の食事をとっただけでも満腹感を感じたりします。その他、消化不良、吐き気、体重減少がでてきます。大きな腫瘍になると近傍の臓器である腸や膀胱を圧迫し、下痢、便秘、頻尿感がでてきます。腟からの出血は卵巣癌の症状としては稀です。
卵巣癌ではお腹の中に水分が産生され（腹水）お腹がふくれることがあります。水分は肺にたまることもあり、息切れが生じることもあります。こういう症状は癌でも起こりますが、その他重病でなくとも起こります。その診断は医師でなければできません。
診断と進行期別分類
この様な症状を起こした原因を探るためには既往歴を尋ね、内診などの診察を行ないます。腟、直腸、下腹部の触診から腫瘤やその発育を感じとります。子宮頚部細胞診（子宮頚癌の検診に一般的に用いられる）も内診時に行なわれますが、卵巣癌の発見、診断には直接関係はありません。その他、次のような検査が行なわれます。
超音波検査では、高周波の音波が用いられております。この人間では聞き取れぬ音波が卵巣に当てられます。その反射波が造り出転移しやすく、再発率の高い癌
早期の発見し難いばかりではなく、他の臓器や骨に転移が多く見られる癌です。また、幸いに手術ができたとしても、再発率の高い癌です。手術後で約2割に局所再発、5～6割に遠隔転移が見られるほどです。
転移のルート
肺がんの特色は、いろいろな臓器に遠隔転移(がん細胞が血液に入って流れて行き、離れた臓器に転移をつくること)をおこしやすいことです。肺がんが遠隔転移をおこしやすい臓器は肺、脳、骨、肝臓、副腎などが代表的です。
腫瘍が小さいうちは症状がありません
腫瘍がある程度大きくなると血尿やわき腹の疼痛などが出てきます。
血尿は自然に止まることもよくありますが、血尿が止まっていても病状は進行するのが一般的です。
外科手術によって腎臓を摘出する方法が中心です
腎臓は二つあり。片方を取り去っても残りが機能します。ただし残る腎臓に障害がある場合、病巣部とその周囲だけを部分的に取り去ることもあります。
手術できない場合は動脈塞栓術を行います
転移のある場合は外科療法に放射線療法や免疫療法を併用します。
またインターフェロンやインターロイキンを投与する生体反応活用法もあります。化学療法はあまり効果が期待できません。
血尿、腹部のしこり（腫瘍）、わき腹の持続的な痛み（疼痛）、発熱、体重減少、貧血のほか疲れやすく感じることがあります。
腫瘍が小さいうちは症状がありません
最初は自覚症状がほとんどなく、現われるのは血尿です。
診断に際しては、尿に悪性細胞が含まれているかどうかを見る細胞診、膀胱鏡検査、正検、膀胱?尿道造影検査、リンパ管造影検査などが行われています。
癌の性質や病状によっても治療法は異なります
手術に関しても膀胱を残せるかどうかで内容が異なってきます。
膀胱を摘出すると尿をためておく袋が無くなるので尿路変更術が必要になってきます。
手術後の再発予防に抗がん剤の膀胱内注入療法も実施されます。また放射線療法を用いることもあります。
初期では、膀胱刺激症状（痛みや頻尿）を伴わない血尿が現われます。約75%に、目で見ても分かる肉眼的血尿がみられ、顕微鏡的血尿も含めると血尿は必ず起こる症状です。
進行すると排尿障害、排尿痛、膀胱部の痛み、頻尿などが見られ、さらに進行すると貧血や全身衰弱などが出てきます。
QOLを考える！
さて、今後何を基準に考えていけばよいのでしょうか？それは、QOL（生活の質）をいかに守り、暮らしていくことではないでしょうか。
攻撃的な癌治療から、病人を守るディフェンス的な治療へ、そして癌を休眠させ、最終的に共存共生を行い、癌があってもQOLを下げず暮らしていける生活を基準に治療に当たっていくことと考えます。
早期は症状がありません
早期では無症状ですが、進行すると前立腺肥大症と同じで、夜中に何度も排尿したり、排尿の勢いが弱くなったり、排尿そのものに時間がかかるようになります。
手術とホルモン療法
前立腺ガンは男性ホルモンが症状を悪化させ女性ホルモンが症状を改善します。
そのため薬や手術で男性ホルモンの分泌を抑えたり、女性ホルモンの投与を長期間行います。
shela白血病
早期なら前立腺を摘出する手術によって完治も可能です。
病状が進行すると、昼間で10回以上、夜間で3回以上の頻尿、残尿感が見られることがあり
shela白血病
ます。
血尿と腰痛が見られることもあり、前立腺肥大症とほぼ同じ症状が出ます。また精液に血が
shela白血病
混じることもあります。
QOLを考える！
shela白血病
さて、今後何を基準に考えていけばよいのでしょうか？それは、QOL（生活の質）をいかに守り、暮らしていくことではないでしょうか。
shela白血病
攻撃的な癌治療から、病人を守るディフェンス的な治療へ、そして癌を休眠させ、最終的に共存共生を行い、癌があってもQOLを下げず暮らしていける生活を基準に治療に当たっていく
shela白血病
ことと考えます。
具体的な薬剤活用方法
shela白血病
(1) 西洋の抗癌剤を受ける時
サポートとして A）副作用を抑える B）抗癌剤の効果を高める C）癌の進行を抑える
shela白血病
(2) 西洋の抗癌剤ができない時
主役として 癌の進行をくいとめる
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