白血病骨髄移植

かどうかは、全くの偶然に左右されると考えていいと思います。
偶然に左右されるからと言って、例えば、タバコを喫ってもよいということにはなりません。ほとんどの人は、白血病になるのが恐くて、放射能に汚染されている所には絶対行かないでしょう。平成11年9月の東海村のJCOで起こった臨界事故の記憶はまだ新しいところですが、放射能はたいへん恐いことは皆さんご存じの通りです。
タバコも同じです。タバコを喫い続けると発がんの原因となることは統計学的にハッキリしています。喉頭癌が90倍、肺癌が7倍、がん全体が3倍増えることが判っています。また、夫がヘビー?スモーカである妻は肺癌が2倍に増えます。ヘビー?スモーカーが必ずしも肺癌になるとは限らないのですが、なる確率は高いのですから、その原因を絶つべきです。白血病も増えます。それに、喫煙は心筋梗塞や慢性の肺疾患の原因にもなりますので、是非、止めましょう。
白血病の発生率
わが国の白血病発生率は年々増加傾向にあり、1999年では年間人口10万人当り 5.3人 (男5.4 、女3.8)で、年間6,100名以上が死亡しています。男性の方が多いのは他のがんと同様です。白血病は小児から高齢者までまんべんなく発生しますが、高齢者では発生率はより高くなり、70歳代では年間人口10万人当り10人以上になります。ただし、多くは骨髄異形成症候群関連の白血病です。
小児から青年層においては、白血病は最も発生頻度の高いがんです。子供や若い人や働き盛りの壮年にも発生しますので、社会的には影響のある病気です。そのため、実数はそれほど多くはないのですが、高齢者の病気である他のがんよりも、より注目されることになります。青年層の死因としては、事故死に次いで第二位を占めています。
かつては、洋の東西を問わず、メロドラマや悲劇の若きヒロイン達は結核に罹って死んでいったものですが、昨今は結核の代わりに白血病が広く用いられています。また、実話を題材にした小説や映画などにも白血病が良く登場するのは、若者が罹るがんの中で最も頻度が高いという理由があるからです。また実際、俳優の夏目雅子さんや渡辺謙さんなどは、急性骨髄性白血病に罹っています。夏目雅子さんの頃から白血病も治るようになり始めていましたが、残念ながら発病後直ぐに亡くなられました。渡辺 謙さんは一度再発したようですが、その後の化学療法が良く効き、完全に治っているようで、最近、「ラースト?サムライ」でトム?クルーズと共演して国際的にも有名になりました。
急性白血病と慢性白血病の比は約4:1です。急性白血病の内、骨髄性とリンパ性の比は、成人では約4:1、小児では逆に約1:4です。わが国の年間白血病発生率が欧米の 10万人当り7-8人に比較して低いのは、慢性リンパ性白血病が極端に少ないためです。この白血病は欧米においては最も頻度の高い白血病に属し、全白血病の30%を占めていますが、わが国では極めて稀であり、約2%を占めるにすぎません。欧米では、慢性リンパ性白血病と慢性骨髄性白血病の比は約8:1ですが、わが国では全く逆で約1:9です。一方、成人Ｔ細胞白血病?リンパ腫はわが国に特徴的にみられる疾患です。
本白血病の化学療法は副腎皮質ホルモン、ビンクリスチン、ダウノルビシン、シクロフォスファミド、アスパラギナーゼを中心とする併用療法により完全寛解導入を目指します。小児急性リンパ性白血病の95%、成人急性リンパ性白血病の70-80%が完全寛解に到達します。その後、メソトレキセート脊髄腔内注射や頭蓋放射線照射による中枢神経白血病予防を行います。そして、導入療法と同じ薬剤やこれらとは交差耐性のない薬剤を併用して地固め療法を3コース行い、さらに6メルカプトプリンとメソトレキセートを中心とする維持療法を約 2年間行います。小児では標準リスク群の80%以上、高リスク群の60%以上を治癒できるようになりましたが、成人では化学療法に難反応性のフィラデルフィア(Ph)染色体陽性白血病が多いこともあって、完全寛解例の30%程度にしか治癒が得られません。ただし、年齢30歳未満、初診時の白血球数30,000/μL 未満でPh染色体を持たない予後良好群では50%以上が治癒可能です。成人のPh染色体陽性急性リンパ性白血病は造血幹細胞移植療法を行っても治癒させることは困難です。
しかし、ごく最近、後で慢性骨髄性白血病の所で述べますが、 Ph染色体陽性白血病の原因となっている異常融合遺伝子bcr/ablが作るチロシン?キナーゼ活性を特異的に阻害するイマチニブが開発されました。しかし残念ながら日本では2004年現在、急性リンパ性白血病には保険適用がなく使用する訳には行きませんが、現在10施設で治験が実施されていますし、Jaでは、厚生労働省科学研究費補助金(効果的医療技術の確立推進臨床研究事業)の援助を受けて初発のPh染色体陽性急性リンパ性白血病を対象に、他の薬との併用による多施設共同研究をしています。治療成績は予想どおり良好であり、かつては極めて難治性であったPh染色体陽性急性リンパ性白血病の治療成績が大いに向上するものと期待されています。 JALSG参加施設をで調べていただければ、条件の合う未治療の患者さんはイマチニブによる治療が受けられます。
まず化学療法による寛解導入療法を行います。診断時には患者さん体内には個の白血病細胞がありますが、化学療法により個以下に減少しますと、正常の白血球、赤血球、血小板が回復してきます。血球が正常値になり、骨髄中の芽球も5%未満になり、他の臓器浸潤も消失すると完全寛解 とよびます。治った (治癒) と言わないのは、完全寛解になっても患者さん体内には個以下の白血病細胞が残存しており、放っておけば必ず再発してくるためです。白血病では完全寛解状態が3年以上続けば、まず再発しませんので、完全寛解が5年以上続けば治癒したとみなしています。 最近、白血病の原因遺伝子を検査することができるようになりましたので、遺伝子をRT-PCR法という最新の方法で増幅して検査しますと、個の細胞中にある1個の白血病細胞を見つけることができます。ですから、より詳しく完全寛解の程度を調べることができるようになりました。そのため、これまでのように骨髄中の芽球を顕微鏡で調べて判定するものを血液学的完全寛解、遺伝子を調べて判定するものを分子的完全寛解と呼ぶようになりました。勿論、治癒と判定するためには、分子的完全寛解状態になる必要があります。
骨髄移植療法とは、致死量の抗がん剤を投与したり全身放射線照射を行うことにより白血病細胞を殺した後に、強力治療によって回復しなくなる骨髄中の造血細胞を、他人の骨髄を移植することにより、血球を回復させる治療法です。必要なのは骨髄中にあって血液細胞をつくる基になる造血幹細胞です。最近、この造血幹細胞が末梢血中や臍帯血の中にもあり、これらを用いる末梢血幹細胞移植や臍帯血幹細胞移植も骨髄移植と同じ程度に有効であることが判りましたので、最近では造血幹細胞移植療法と一括されるようになりました。造血幹細胞移植療法により薬物療法ではほとんど治癒の期待できない難反応例や再発症例においても治癒が期待できます。大量のサイクロフォスファミドやブサルファンなどの抗がん剤や全身放射線照射を始めとする移植前の前治療が、現存の抗白血病治療法の中で最も強力であるという事実に加え、移植片対白血病効果すなわち移植したドナーのリンパ球が患者さんの白血病細胞を免疫学的に攻撃するという効果があるためです。
単純に考えると大変結構な治療法なのですが、HLA 適合ドナー (家族ないしは非血縁者) がいることが第一条件です。また、移植前の治療が強力であることより、これに耐え得るよう全身状態が良好であり、年齢が50才以下の患者さんのみに施行できるという制限があります。HLA とはヒトの組織適合抗原のことで、両親から一つずつもらう組織型は４組の組み合わせが出来ますので、兄弟姉妹間で適合する確率は4分の1です。子供のすくない日本人ではなかなか適合ドナーを見つけることができません。そのため、骨髄バンクや臍帯血バンクが作られて、非血縁者ドナーによる移植も行われています。
は最も主要な組織適合抗原型ですが、赤血球にAB型以外の血液型がたくさんあるように、組織適合抗原型も幾つかあり、それらの全てが合う訳ではありませんので、組織適合抗原型の違いによる免疫病が出てきます。すなわち、ドナーのリンパ球が患者組織を免疫学的に攻撃する移植片対宿主病です。非血縁者ドナー移植では、その差がより大きいため、がより強く出ます。
重症型のは致死的となりますので、この医原病は造血幹細胞移植療法において、解決しなければならない最も重大な問題です。この免疫反応をシクロスポリン(サンジュミン)やタクロリムス(プログラフ)などの免疫抑制薬で抑えることはできますが、これらの薬は正常の免疫反応も抑制しますので、今度は免疫不全症が現れて、間質性肺炎などの合併症が多くなってきたり、移植片対白血病効果も抑えられるために再発が起こりやすくなりますので、なかなか対応の難しい合併症です。
特に、非血縁者ドナー移植では、GVHDでの発生頻度も重症度も高くなり、GVHDで亡くなる患者さんもかなりの割合で出現します。最近では、HLAを単に血清学的に検査するだけではなく、DNAも調べることができるようになりました。DNAタイプも完全一致している場合のGVHDの発生頻度は家族ドナーと同じ程度になりますので、より安全に施行できます。幸い臍帯血幹細胞移植の場合は、例え非血縁者ドナーでも、このGVHDが軽症であると言われていますが、臍帯血中の造血幹細胞数が少ないため子供でしか行えません。家族間移植でも、長期的に見ると、移植関連合併症により約30%が死亡し、また白血病再発も約20% にみられます。ただし、移植直後の移植関連死は、最近の治療の進歩により大幅に減っており、移植そのものはかなり安全に行われるようになりました。
薬物療法の成績が向上してきたため、初回の寛解期から造血幹細胞移植療法、特に、非血縁者ドナー移植を行うか否かは議論のあるところです。欧米での大規模な前方向比較研究やJの前方向研究の結果は、成人の急性骨髄性白血病と急性リンパ性白血病においては、造血幹細胞移植療法により再発は少なくなりますが、全体の生存期間が明らかに良くなるというエビ
デンス（証拠）はあまりありません。移植できた患者さんの成績だけをみると良く見えるのですが、移植する前に再発するとか、たとえドナーがいても移植療法に耐えられないような
全身状態にある患者さんもまとめて解析しますと、化学療法の成績とそれほど違わないという成績なのです。逆にみれば、早期再発した患者さんや全身状態の悪い患者さんを除外して
解析すれば、化学療法の成績も良く見えることになるのです。しかし、予後不良因子を持った患者さんでは、JALSGの最近の成績も含め、造血幹細胞移植の方が良さそうであるという
成績の方が多いため、年齢が若ければ移植を行った方がよいと考えられています。ただし、ハッキリした予後不良因子を持った白血病の場合、例えばPh染色体陽性急性リンパ性白血病
や骨髄異形成症候群由来の急性白血病は別として、初回の寛解期にはGVHDが強く出る非血縁ドナー移植は行わない方がよいと思われます。完全寛解になった時に、自分の骨髄や末梢血
中の幹細胞を保存しておき、強力治療後にこれを移植する自家造血幹細胞移植療法に関しても、明らかに良いというエビデンスはほとんどありません。
急性前骨髄球性白血病や小児急性リンパ性白血病では、分子標的療法や化学療法での長期予後が非常に良くなりましたので、造血幹細胞移植は初回の完全寛解期には行わず再発後しか
行いませんが、成人患者さんの場合、急性骨髄性白血病および急性リンパ性白血病では図3のようなフローチャートに沿って行っているのが一般的です。
白血病の原因
　他のがんと同様に、白血病の原因と発生機序はハッキリ判っている訳ではありません。しかし、最近の遺伝子を中心とする研究の進歩により、がんは多段階の遺伝子異常を経て発生していると理解されています。簡単に言えば、がん細胞とは遺伝子に傷がつき、その結果、死ににくくなっている細胞をいいます。しかし、遺伝子に傷がついたら直ちにがんになる訳ではなく、いくつかの遺伝子異常が重なって白血病になるのです。遺伝子に傷をつけるものは、我々の廻りにけっこうたくさんあります。代表的なものがタバコです。その他、レトロウイルスを代表とするウイルスや健康診断の時に浴びる放射線さらに自然界にも存在する発がん性を持つ物質や薬物などです。これらにより遺伝子の異常が発現し、次いで相互転座を中心とする染色体の異常がおこり、その結果、がん遺伝子が恒常的に活性化されて細胞の異常増殖が見られたり、相互転座の結果つくられた異常融合遺伝子のために成熟細胞への分化ができなくなったりしてがん化します。
がん関連遺伝子には、がん化を促進する働きをするがん遺伝子と、がん化を抑える働きをするがん抑制遺伝子がありますが、一般のがんの場合と違い血液系のがんでは、がん抑制遺伝子の不活化は末期にならないと見られません。
そして、多段階の遺伝子異常が起きた後に、生体の免疫防御機構をかいくぐって生き延びたがん細胞が白血病として発症してくるものと考えられています。
白血病では、患者さんからがん細胞（白血病細胞）を容易に得ることができますので、遺伝子異常を始めとする研究はヒトのがんの中では最も進んでいます。後にも述べますが、急性前骨髄球性白血病という白血病にみつかる染色体相互転座t(15;17)に関する解析は最も進んでいます。すなわち、通常ヒトでは23組ある染色体の内、この白血病では、第15番染色体と第17番染色体の一部が切断されて互いに入れ代わる相互転座ということがおこっています（図1）。
その際、第17番染色体にあるレチノイン酸受容体α遺伝子(RARα) が第15番染色体にあるPML 遺伝子の下流部に転座してPML/RARα融合遺伝子が作られます。この融合遺伝子によって作られる異常蛋白は、 RARα遺伝子とPML 遺伝子から作られる蛋白が本来持っている白血球の成熟分化作用を阻止します。その結果、急性前骨髄球性白血病では、前骨髄球の段階で細胞の成熟分化が停止し、前骨髄球よりなる白血病が発症しているものと理解されています。
レチノイン酸とは活性型ビタミンAのことです。急性前骨髄球性白血病では異常な融合遺伝子ができることによりビタミンAの受容体の作用が抑えられ、細胞が分化?成熟できなくなっています。大量のビタミンAを使うと、白血病細胞を無理やり分化?成熟させ、計画細胞死を起こさせて殺します。急性前骨髄球性白血病にレチノイン酸が著効を示すのは、このためです。
その他に、慢性骨髄性白血病にみつかる染色体相互転座t(9;21)に関する解析も進んでいま


白血病骨髄移植

す。相互転座によって作られる融合遺伝子が産生する蛋白BCR/ABLにおいては、ABLが本来もっているチロシン?キナーゼの働きが恒常的に活性化されています。その結果、細胞が死に

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にくくなり、白血病になるのです。
家族の誰かが白血病に罹りますと、大抵の人は、なぜ白血病になったのか、遺伝するのか、


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あるいは伝染するのかを聞いてきます。一般の白血病は遺伝病ではありませんし、伝染もしません。では、なぜ白血病になるのかというと、どうも全くの偶然によるものらしいので


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す。すなわち、我々の身体の中では、上に述べた色々の誘発原因により、がん細胞は常時発生しているようですが、初期のがん細胞の多くはまもなく死に絶えるようなのです。そのま


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ま増殖し続けて本物のがんになるか、あるいは死に絶えるかは、全くの偶然に左右されるようです。

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南九州や五島列島に風土病的に存在する成人Ｔ細胞白血病?リンパ腫は HTLV-I というレトロウイルスによるものです。広島?長崎の原爆後やチェルノブイリの原発事故後に白血病が

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多発しました。また、タバコを喫う人は肺癌になりやすく、焦げた焼魚や塩分の多い漬物などをよく食べる人は胃癌になりやすいことなどは確かですので、ある程度の原因はありま

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す。しかし、これらは、最初の第一段階のがん化を引き起こしはしますが、その後に、がんが病気として発生する